Was ist GxP-Compliance in der Pharmalogistik? Ein vollständiger Leitfaden

Kurz gefasst: Die GxP-Lücke in der pharmazeutischen Kühlkette besteht nicht darin, die Temperatur aufzuzeichnen, sondern während des Transports darauf zu reagieren. Gemäß der Good Distribution Practice (GDP) der Europäischen Union (EU) bleibt der liefernde Großhändler für die Temperaturbedingungen während des Transports verantwortlich; die Verantwortung geht nicht automatisch auf den Frachtführer über. Passive Temperaturlogger können zwar kontinuierlich aufzeichnen, werden aber erst bei der Ankunft ausgelesen. So kann während des Transports niemand eingreifen, und die Aufzeichnung enthält keinen Standortbezug. Echtzeit-Tracker melden eine Abweichung, solange noch Zeit zum Handeln bleibt.

GxP („Good x Practice“) ist der Oberbegriff für Qualitätsrichtlinien, die die Entwicklung, Herstellung, Prüfung, Lagerung und den Vertrieb von pharmazeutischen Produkten regeln. Das „x“ steht für spezifische Disziplinen: Good Manufacturing Practice (GMP), Good Distribution Practice (GDP), Good Laboratory Practice (GLP), Good Clinical Practice (GCP) und andere. Für Versand und Lagerung stellt sich die praktische Frage: Können Sie für jeden Punkt zwischen Abgang und Ankunft nachweisen, was geschehen ist?

Ein passiver Temperaturlogger zeigt Ihnen erst nach Ankunft der Lieferung, was schiefgelaufen ist – eine Datenlücke, die die gesamte Branche betrifft. In Tives Jenseits der Transparenz Umfrage unter über 300 globalen Pharma-Führungskräften zählte die Digitalisierung und der Austausch vertrauenswürdiger Daten über verschiedene Systeme hinweg zu den größten Herausforderungen in der Lieferkette. Vertrauenswürdige, nachvollziehbare Aufzeichnungen sind zudem das, was bei GxP-Audits geprüft wird.

Warum GxP-Standards für die Qualität der Kühlkette wichtig sind

Beim Versand ist GxP deshalb so wichtig, weil pharmazeutische Produkte unsichtbar verderben können. Ein Biologikum, das einer Temperaturabweichung ausgesetzt war, kann genauso aussehen wie eines, das im zulässigen Bereich blieb. Dokumentierte, kontinuierliche Zustandsdaten sind Ihr wichtigster Nachweis für eine während des Transports verborgen gebliebene Qualitätsminderung.

GxP-Standards für den Pharmatransport

Drei Praktiken, die sich häufig auf Versand und Lagerung auswirken:

Die FDA, die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und viele nationale Behörden integrieren GxP-Prinzipien in ihre Vorschriften. Die Anforderungen variieren je nach Zuständigkeitsbereich, aber die Erwartung ist einheitlich: eine dokumentierte Kontrolle über den gesamten Produktlebenszyklus hinweg.

Grundlegende Anforderungen an die GxP-Compliance

Jedes GxP-konforme Kühlkettenprogramm benötigt vier Elemente:

1. Validierte Überwachungssysteme: Geräte und Software, die ihre vorgesehene Funktion konsistent und mit dokumentierter Qualifizierung erfüllen.
2. Kontinuierliche Zustandsaufzeichnungen: Temperatur- und Feuchtigkeitsdaten, die während der gesamten Lagerung und des Transports erfasst werden, nicht nur an den Endpunkten.
3. Lückenlose Audit-Trails: Computergenerierte, zeitgestempelte Aufzeichnungen, die zeigen, wer was wann getan hat.
4. Workflows für das Abweichungsmanagement: Dokumentierte Untersuchung und Korrekturmaßnahmen bei Abweichungen von den Spezifikationen.

Diese Anforderungen gelten unabhängig davon, ob Sie eine eigene Flotte betreiben oder ausschließlich mit externen Transportdienstleistern zusammenarbeiten. Die Verantwortung geht nicht automatisch auf den Transportdienstleister über. Gemäß EU-GDP bleibt der liefernde Großhändler verantwortlich. Klären Sie daher in Ihren Qualitätsvereinbarungen, wer die Verantwortung trägt.

Kostspielige Ablehnungen von Lieferungen reduzieren

Wenn Sie eine Temperaturabweichung während des Transports bemerken, können Sie die Route ändern, den Kunden benachrichtigen oder die Ladung möglicherweise noch retten. Entdecken Sie diese erst bei der Anlieferung, müssen Sie einen Schaden geltend machen, der bereits eingetreten ist.

E.T.H. Cargo, ein pharmazeutischer Logistikdienstleister (3PL) in Puerto Rico, nutzt Tive Solo 5G globale Mobilfunk-, WLAN- und GPS-Tracker für 100 % seiner jährlich über 200 Pharmatransporte. Live-Tracker-Daten, die −19,67 °C anzeigten – also noch innerhalb des Bereichs bei einer Sendung, deren validiertes fünftägiges Transportfenster bereits überschritten war –, entkräfteten einen Schadensersatzanspruch. Dieselbe Überwachung bestätigte einen Kühlungsausfall, den ein Bodenabfertiger zuvor bestritten hatte.

Das ist der Unterschied zwischen einer Dokumentation, die rekonstruiert, was passiert ist, und Daten, die es beweisen.

Compliance-Risiken bei passiver Datenaufzeichnung

Bei hochwertigen, temperaturempfindlichen Sendungen in der Pharma- und Life-Science-Branche ist die zeitliche Lücke entscheidend: Abweichungen werden in der Regel erst bei der Anlieferung entdeckt, wenn das Zeitfenster für Interventionen bereits geschlossen ist, so Tives Analyse der Einschränkungen von Datenloggern.

Ein passiver Datenlogger, der erst bei der Anlieferung ausgelesen wird, bietet Ihrem Unternehmen keine Möglichkeit zur Überwachung oder Reaktion während des Transports, und sein Bericht enthält keine Standortdaten. Übergaben an Transportdienstleister sind laut Tives Vergleich zwischen Echtzeit- und passiver Überwachung.

Umgang mit globalen Versandvorschriften für Pharmazeutika

Verschiedene Rechtsordnungen formulieren GxP-Anforderungen in unterschiedlichen Rahmenwerken, doch sie laufen auf dieselben Erwartungen hinaus: validierte Systeme, kontrollierter Zugriff, lückenlose Audit-Trails und dokumentierte Datenintegrität.

Sicherstellung der Compliance gemäß FDA 21 CFR Part 11

FDA 21 CFR Part 11 legt die Bedingungen fest, unter denen die FDA elektronische Aufzeichnungen und Signaturen als vertrauenswürdig und gleichwertig zu Papierdokumenten betrachtet. Vier Anforderungen sind für Überwachungssysteme von zentraler Bedeutung:

1. Systemvalidierung: Die Software muss ihre beabsichtigte Funktion konsistent und mit dokumentierten Nachweisen erfüllen.
2. Zugriffskontrollen: Der Systemzugriff ist auf autorisierte Personen beschränkt, und jeder Benutzer benötigt eindeutige Anmeldedaten.
3. Audit-Trails: Sichere, computergenerierte und zeitgestempelte Aufzeichnungen von Bedieneraktionen in elektronischen Datensätzen, wie im Abschnitt zu Audit-Trails weiter unten detailliert beschrieben.
4. Verknüpfung von Signatur und Datensatz: Elektronische Signaturen, die an Einzelpersonen und die spezifischen Datensätze, die sie signiert haben, gebunden sind.

Ein Datenlogger allein kann die Anforderungen von Part 11 nicht erfüllen. Das System, das den Logger umgibt, muss ebenfalls die Anforderungen an Validierung, Zugriffskontrolle und Audit-Trails erfüllen.

Die Anforderungen von EU Annex 11 erklärt

EU GMP Annex 11 regelt, wie computergestützte Systeme in regulierten pharmazeutischen Umgebungen validiert, betrieben und kontrolliert werden. Der Geltungsbereich umfasst computergestützte Systeme, die als Teil von GMP-regulierten Aktivitäten eingesetzt werden. Eine überarbeitete Fassung von Annex 11 schloss die öffentliche Konsultation im Oktober 2025 ab. Die Version von 2011 gilt, bis die Überarbeitung verabschiedet ist.

Vier Anforderungen aus Annex 11 sind für Überwachungssysteme besonders wichtig:

1. Systemvalidierung: Computergestützte Systeme müssen validiert sein.
2. Audit-Trails: Systemgenerierte Audit-Trails für GMP-relevante Änderungen und Löschungen, die dort implementiert sind, wo eine Risikobewertung dies erfordert.
3. Zugriffskontrollen: Kontrollen, die die Systemnutzung auf autorisierte Personen beschränken.
4. Datenintegrität: Integrierte Prüfungen für eine korrekte und sichere Dateneingabe und -verarbeitung sowie der Schutz gespeicherter Daten vor Beschädigung.

Annex 11 überschneidet sich in Bezug auf Audit-Trails und elektronische Signaturen stark mit FDA 21 CFR Part 11. Die beiden Regelwerke unterscheiden sich jedoch bei der Lieferantenüberwachung, dem Systeminventar, der regelmäßigen Bewertung und der Geschäftskontinuität – alles Punkte, die Annex 11 explizit nennt und Part 11 nicht.

Wenn Sie unter beiden Regelwerken arbeiten, erstellen Sie ein Kontrollsystem, das jeweils die strengere Anforderung erfüllt. Gehen Sie nicht davon aus, dass eine Validierung nach einem Rahmenwerk automatisch das andere abdeckt.

Sicherstellung der GDP-Integrität während des Transports

EU-Leitlinien zur Guten Vertriebspraxis (2013/C 343/01) verpflichten den liefernden Großhändler dazu, Arzneimittel vor Bruch, Verfälschung und Diebstahl zu schützen und sicherzustellen, dass die Temperaturbedingungen während des Transports innerhalb der zulässigen Grenzwerte gehalten werden.

Die GDP schreibt vor, dass Sie temperaturempfindliche Produkte jederzeit innerhalb definierter Bereiche lagern und transportieren sowie durch Überwachung die Einhaltung dieser Vorgaben nachweisen müssen. Die EU-GDP-Abschnitte 9.1 und 9.2 verlangen von Ihnen den Nachweis, dass Arzneimittel keinen Bedingungen ausgesetzt waren, die ihre Qualität beeinträchtigen könnten, sowie ein Verfahren zur Untersuchung und Behandlung von Temperaturabweichungen. Gängige Praxis zur Erfüllung dieser Anforderung ist die lückenlose Temperaturaufzeichnung der Ladung von der Verladung bis zur Auslieferung, ergänzt durch Dokumente zur lückenlosen Nachverfolgbarkeit (Chain of Custody), die jeden Frachtführer, jede Übergabe und den unterzeichneten Empfang beim Warenempfänger belegen.

Wenn eine Sendung von der Luftfracht an einen Bodenabfertiger und anschließend an einen Kühltransport für die letzte Meile übergeben wird, ist jede Übergabe ein Punkt, an dem Ihre Aufzeichnungen lückenlos bleiben und die Verwahrung dokumentiert sein muss. Mit Echtzeitdaten von Tive LOT Cargo erkannte eine falsch zugestellte Pharmasendung in einem Raum mit falscher Temperatur innerhalb von 1 bis 2 Stunden – und nicht erst bei der Auslieferung.

Validierung von Aufzeichnungen für behördliche Inspektionen

Auditoren fragen nicht nur, ob Sie Aufzeichnungen haben. Sie fragen, ob Ihre Aufzeichnungen auch belegen, was Sie behaupten. Der Unterschied liegt in der Integrität des Audit-Trails, der lückenlosen Nachverfolgbarkeit (Chain of Custody) und der Einhaltung der ALCOA+-Standards bei den Daten.

Anforderungen an Audit-Trails gemäß Part 11 und Annex 11

Gemäß FDA 21 CFR Part 11 §11.10(e)ist ein Audit-Trail eine sichere, computergenerierte und zeitgestempelte Aufzeichnung, die unabhängig die Eingaben und Aktionen von Bedienern erfasst, durch die elektronische Datensätze erstellt, geändert oder gelöscht werden. Änderungen dürfen zuvor aufgezeichnete Informationen nicht unkenntlich machen. Der Audit-Trail muss mindestens so lange aufbewahrt werden wie die zugrunde liegenden Datensätze und für die Überprüfung und Kopie durch die FDA zur Verfügung stehen. Annex 11 §9 fordert systemgenerierte Audit-Trails, sofern eine Risikobewertung dies erfordert.

Passive Datenlogger zeichnen in festgelegten Intervallen auf, und validierte Logger-Software-Systeme werden als Part-11-konform verkauft. Die Einschränkung liegt im Timing und im Kontext. Passive Logger werden erst bei der Auslieferung ausgelesen. Zu diesem Zeitpunkt ist das Interventionsfenster für eine Temperaturabweichung bereits geschlossen, und die Aufzeichnung enthält keine Standortdaten. Bevor Sie sich auf einen Logger verlassen, stellen Sie sicher, dass eine Dokumentation zur Installations-, Betriebs- und Leistungsqualifizierung (IQ/OQ/PQ) für das Gerät und die zugehörige Software vorliegt.

Lückenlose Nachverfolgbarkeit (Chain of Custody) für die GDP-Konformität

Die Dokumentation der lückenlosen Nachverfolgbarkeit sollte eine durchgehende, unterbrechungsfreie Verwahrung vom Ursprung bis zur Auslieferung belegen. Kapitel 4 der EU-GDP-Leitlinien fordert die Aufbewahrung der Dokumentation für den durch nationale Rechtsvorschriften festgelegten Zeitraum, mindestens jedoch für fünf Jahre. Aufzeichnungen sollten jeden Übergabepunkt identifizieren und festhalten, wer in jeder Phase die Verantwortung trug.

Wenn Sie sich auf Zustandsdaten verlassen, die vom Frachtführer gemeldet werden, müssen Sie der Partei vertrauen, für deren Handeln Sie weiterhin verantwortlich sind. Eigene Daten von Trackern, die Sie selbst einsetzen, liefern Ihnen einen Zustandsbericht, der nicht von den Berichten des Frachtführers abhängig ist.

Erfüllung der ALCOA+-Anforderungen an Aufzeichnungen

ALCOA+ steht für Attributable (zuordenbar), Legible (lesbar), Contemporaneous (zeitnah), Original (original), Accurate (genau) sowie Complete (vollständig), Consistent (konsistent), Enduring (dauerhaft) und Available (verfügbar). Diese neun Prinzipien bilden einen weit verbreiteten Rahmen für Datenintegrität in GxP-Umgebungen, auf den in Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO), des Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) und der Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) verwiesen wird. Die MHRA GXP Data Integrity Guidance and Definitions (Revision 1, März 2018) verwendet ALCOA und weist darauf hin, dass die „+“-Attribute hinzugefügt wurden, um die Anforderungen zu unterstreichen.

Für Temperaturaufzeichnungen:

• Zuordenbar: Jeder Messwert ist einer bestimmten Person oder einem System sowie einem kalibrierten Gerät zuzuordnen
• Zeitnah: Daten werden zum Zeitpunkt der Messung aufgezeichnet und nicht nachträglich rekonstruiert
• Original: Aufzeichnungen bewahren die Primärquelle ohne Transkription
• Vollständig: Alle Daten werden erfasst, einschließlich der Ergebnisse außerhalb der Spezifikationen

Ein heruntergeladener Bericht, der einen zweistündigen Temperaturanstieg während einer 96-stündigen Reise zeigt, verrät dem Qualitätssicherungsteam (QS) nicht, ob die Abweichung am Abgangshafen, während des Seetransports oder bei der Zustellung auf der letzten Meile aufgetreten ist. Ohne Standortdaten kann die Abweichung keinem Ort oder Verantwortlichen zugeordnet werden, was die Ursachenanalyse erschwert.

Wie Tive Part 11- und Annex 11-Programme unterstützt

Solo Pro ist eine Echtzeit-Transparenzlösung für Sendungen in der Pharma- und Life-Science-Branche. Sie ist GxP-konform: GMP, entwickelt gemäß GAMP 5 (dem Leitfaden für gute automatisierte Herstellungspraktiken). Zu den regulatorischen Zertifizierungen von Tive gehören die Konformität mit FDA 21 CFR Part 11 und EU Annex 11. Im Bereich Datensicherheit verfügt Tive über System and Organization Controls (SOC) 2 Typ 2 sowie eine Zertifizierung nach International Organization for Standardization/International Electrotechnical Commission (ISO/IEC) 27001. Jeder Tracker wird mit einem 3-Punkt-Kalibrierungszertifikat geliefert, das auf das National Institute of Standards and Technology (NIST) rückführbar ist.

Für Ihr eigenes Validierungsprogramm klären Sie bitte mit Tive ab, wie diese Zertifizierungen auf Ihren spezifischen Anwendungsfall und Ihre Dokumentationsanforderungen zutreffen.

Sicherstellung der MKT-Genauigkeit für GxP-Versandprotokolle

Die mittlere kinetische Temperatur (MKT) ist ein Standardverfahren zur Bewertung der kumulativen thermischen Belastung in Stabilitätsprotokollen und bei der Beurteilung von Temperaturabweichungen. Um korrekte Ergebnisse zu erhalten, sind präzise Messungen, eine korrekte Berechnung und die Fähigkeit zum Handeln erforderlich, wenn die MKT sich den Spezifikationsgrenzen nähert.

Berechnung der mittleren kinetischen Temperatur

Gemäß der United States Pharmacopeia (USP) <1079.2> ist die MKT die einzelne berechnete Temperatur, bei der der Gesamtabbau über einen Zeitraum der Summe der individuellen Abbauprozesse bei verschiedenen Temperaturen entspricht. Höhere Temperaturen werden stärker gewichtet, da sich der Abbau mit steigender Temperatur exponentiell beschleunigt. Die Formel verwendet die Arrhenius-Gleichung mit einer Standard-Aktivierungsenergie von 83,144 kJ/mol, sofern keine produktspezifischen Daten einen anderen Wert stützen. Peer-Review-Forschung verwendet denselben Standardwert, wenn keine Stabilitätsdaten verfügbar sind. Die vollständige Berechnung finden Sie in Tives Leitfaden zur mittleren kinetischen Temperatur. Die MKT wird häufig zur Bewertung von Abweichungen bei Lagerung und Transport verwendet. Klären Sie daher, wie Ihre Regulierungsbehörde und Ihre Produktstabilitätsdaten diese anwenden.

Nachverfolgung der Belastung für GxP-Konformität

Die Nachverfolgung der kumulativen Belastung bedeutet, nicht nur zu wissen, ob ein Schwellenwert überschritten wurde, sondern wie hoch die gesamte thermische Belastung ist, der das Produkt ausgesetzt war. Dies ist entscheidend für Produkte mit Zeitbegrenzungen außerhalb der Kühlung oder Spezifikationen zur kumulativen Belastung.

Solo Pro ist der einzige Tive-Tracker mit integriertem ePaper-Display, das Temperatur, Alarmstatus und MKT für sofortige Annahme- oder Ablehnungsentscheidungen an der Rampe anzeigt. Das Gerät unterstützt zudem Warnmeldungen für einzelne Exkursionen, kumulative Belastungen und MKT. Für Tiefkühlladungen misst die Kryo-Sonde bis zu −200 °C und die Trockeneis-Sonde bis zu −100 °C. Bitte bestätigen Sie die Details des Kalibrierungszertifikats für jede Sonde bei Tive.

GxP-Standards für Abweichungen und CAPA

Beim Abweichungsmanagement gemäß GxP geht es nicht darum, jede Exkursion zu verhindern. Es geht darum, sie so zu erkennen, zu dokumentieren, zu untersuchen und zu korrigieren, dass Auditoren zufrieden sind und ein erneutes Auftreten verhindert wird.

Festlegung von Schwellenwerten für Temperaturabweichungen

EU-BIP-Leitlinien Abschnitt 9.2 besagt, dass Abweichungen wie Temperaturüberschreitungen oder Produktschäden während des Transports dem Händler und dem Empfänger gemeldet werden müssen. Zudem wird ein Verfahren zur Untersuchung und Handhabung von Temperaturabweichungen gefordert. Der International Council for Harmonisation (ICH) Q10 fordert, dass Abweichungen in das Element für Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) Ihres pharmazeutischen Qualitätssystems einfließen, wobei die Untersuchung und Ursachenanalyse dem Risiko angemessen sein muss und durch Trendanalysen sowie risikobasierte, verifizierte Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen ergänzt werden sollte.

Ihre Schwellenwertdefinitionen sollten Alarmgrenzen (der Temperaturbereich, der eine Benachrichtigung auslöst), die Definition von Exkursionen (wie lange eine Abweichung außerhalb des Bereichs als meldepflichtig gilt), kumulative Grenzwerte (die insgesamt zulässige Zeit außerhalb des Bereichs während des Transports) sowie MKT-Grenzwerte (die maximal akzeptable mittlere kinetische Temperatur für das Produkt) umfassen. Diese Schwellenwerte gehören in Ihre Standardarbeitsanweisungen (SOPs) und sollten mit Ihren Produktstabilitätsdaten übereinstimmen.

Was ein vollständiger Abweichungsbericht enthalten muss

Ein vollständiger Abweichungsbericht enthält: Was ist passiert (Zeitpunkt, Dauer und Ausmaß der Abweichung), wo ist es passiert (Standort zum Zeitpunkt des Vorfalls), wann wurde es erkannt (Zeitstempel der ersten Warnmeldung), wer wurde benachrichtigt (Namen und Zeitstempel), welche Maßnahmen wurden ergriffen (Interventionsschritte mit Zeitstempeln), die Grundursache (Untersuchungsergebnisse und beitragende Faktoren) sowie CAPA (umgesetzte Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen).

Verknüpfung von Abweichungen mit der Grundursache

Bei Temperaturabweichungen erfordert die Ursachenanalyse die Kenntnis darüber, wo und wann die Abweichung aufgetreten ist. Ein Bericht eines passiven Loggers, der lediglich einen Ausschlag irgendwo während des Transports zeigt, reicht ohne Standortdaten oft nicht aus. Eine lückenlose Aufzeichnung mit Standortdaten hingegen schon.

Sofortmaßnahmen bei Temperaturabweichungen

Ein Temperaturalarm in der 12. Stunde eines 72-stündigen Transports lässt bis zu 60 Stunden Zeit für eine Intervention. Derselbe Messwert, der erst bei der Anlieferung entdeckt wird, lässt keinen Spielraum mehr.

Biocair, ein Logistikdienstleister für Pharmazeutika und Therapeutika, nutzt Tive zum Schutz seiner pharmazeutischen und therapeutischen Sendungen. Diagnexia nutzt Tive zur Überwachung von etwa 90 % seiner Sendungen unersetzlicher Gewebeproben im Vereinigten Königreich (UK), wo beschädigte Proben nicht erneut versendet werden können.

Die Multi-Netzwerk-Tracker von Tive senden nach vorkonfigurierten Zeitplänen, unabhängig von den Berichten der Transportunternehmen. Die Zustandsdaten, die Sie sehen, spiegeln also wider, was gerade jetzt mit der Fracht geschieht. Dank der patentierten bidirektionalen Konnektivität können Sie die Tracker-Einstellungen anpassen, während sich die Sendungen im Transit befinden. Tives Kühlkettenüberwachungs- deckt die kontinuierliche Temperatur- und Feuchtigkeitsüberwachung während des Transports mit proaktiven Warnmeldungen bei Abweichungen ab.

Schritte für eine effektive Vorfallmeldung

NASH, ein Unternehmen, das Spezialmedikamente direkt an Patienten nach Hause liefert, setzt bei jeder Sendung auf Tive. NASH veranlasst bei Abweichungen sofort eine Ersatzlieferung und vermeidet unnötige Neulieferungen, wenn die Daten der Transportdienstleister verzögert eintreffen.

Ein typischer Workflow für die Vorfallmeldung:

1. Erkennung und Meldung: Automatisierte Warnmeldung bei Überschreitung eines Schwellenwerts, wobei die Abweichung über die von Ihrem Überwachungssystem unterstützten Benachrichtigungskanäle an das zuständige Personal gemeldet wird
2. Eindämmung: Sofortige Maßnahmen zur Begrenzung der Auswirkungen auf das Produkt, wie z. B. Umleitung, beschleunigter Versand oder Vorbereitung einer Ersatzlieferung
3. Dokumentation: Erfassung des Ereignisses, der Zeitstempel und der ergriffenen Maßnahmen im Abweichungsprotokoll
4. Bewertung: Überprüfung der aktuellen Bedingungen, des Standorts, der verbleibenden Transportzeit und der Auswirkungen auf das Produkt
5. Untersuchung: Ursachenanalyse unter Verwendung der vollständigen Historie der Zustandsdaten
6. CAPA: Umsetzung von Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen, sofern die Risikobewertung dies erfordert
7. Überprüfung und Abschluss: Überprüfung der Wirksamkeit und Analyse von Trends über verschiedene Abweichungen hinweg

GxP-Compliance-Checkliste für Kühlkettenprozesse

Nutzen Sie diese Checkliste, um Ihr aktuelles Programm anhand der GxP-Anforderungen für Kühlkettentransporte und -lagerung zu bewerten.

GxP-Protokolle für Kühlkettenausrüstung

Stellen Sie sicher, dass Ihre Überwachungsgeräte diese Qualifizierungs- und Kalibrierungsstandards erfüllen:

• Temperaturüberwachungsgeräte sind validiert und kalibriert, mit Zertifikaten, die auf NIST oder gleichwertige Standards rückführbar sind
• Überwachungsintervalle sind in SOPs definiert und entsprechen den Stabilitätsanforderungen des Produkts
• Die Dokumentation zur Gerätequalifizierung (IQ/OQ/PQ) ist vollständig und auf dem aktuellen Stand
• Alarmgrenzwerte sind produktspezifisch definiert und in Validierungsprotokollen dokumentiert
• Für den Fall eines Geräteausfalls existieren Backup-Überwachungen oder Notfallverfahren

Entwicklung audit-sicherer SOP-Rahmenwerke

Ihre SOPs sollten diese operativen Kontrollen dokumentieren:

• Definieren Sie, wer für die Überwachung in jeder Transportphase verantwortlich ist
• Legen Sie Reaktionsverfahren für Temperaturabweichungen fest, einschließlich der Eskalationswege
• Verlangen Sie dokumentierte Abweichungsberichte für alle Temperaturüberschreitungen, inklusive Untersuchung und CAPA auf Basis einer Risikobewertung
• Berücksichtigen Sie die Qualifizierung von Transportdienstleistern und 3PL-Partnern sowie deren laufende Leistungsüberwachung
• Stellen Sie sicher, dass SOPs in festgelegten Abständen überprüft und aktualisiert werden

Erfassung audit-sicherer Transportaufzeichnungen

Bestätigen Sie, dass Ihre Aufzeichnungen diese Dokumentationsstandards erfüllen:

• Temperaturaufzeichnungen sind von der Verladung bis zur Auslieferung lückenlos, auch bei Übergaben
• Die Aufzeichnungen enthalten die Geräteidentität, den Kalibrierungsstatus und das Protokollierungsintervall
• Die Dokumentation der Lieferkette (Chain-of-Custody) identifiziert jeden Übergabepunkt und die jeweils verantwortliche Person
• Aufzeichnungen werden für den durch nationale Rechtsvorschriften festgelegten Zeitraum, mindestens jedoch für fünf Jahre, aufbewahrt.
• Audit-Trails sind computergeneriert, mit Zeitstempeln versehen und manipulationssicher.

Führung von prüfungssicheren Versandprotokollen

Stellen Sie sicher, dass Ihre Systeme für elektronische Aufzeichnungen die regulatorischen Anforderungen erfüllen:

• Elektronische Aufzeichnungen erfüllen die Anforderungen der FDA 21 CFR Part 11 hinsichtlich Validierung, Zugriffskontrolle und Audit-Trails.
• Aufzeichnungen erfüllen die Anforderungen des EU-Annex 11 zur Datenintegrität und Validierung computergestützter Systeme.
• Die Datenintegrität folgt den ALCOA+-Prinzipien: Attributierbar, lesbar, zeitnah, original, genau, vollständig, konsistent, dauerhaft, verfügbar.
• Aufzeichnungen stehen für behördliche Prüfungen und Kopien ohne manuelle Rekonstruktion zur Verfügung.

Lieferantenqualifizierung für GDP

Stellen Sie sicher, dass Ihre Beziehungen zu Transportunternehmen und 3PL-Dienstleistern diese Kontrollen beinhalten:

• Transportunternehmen und 3PL-Dienstleister werden vor der ersten Nutzung anhand dokumentierter Audits qualifiziert.
• Verträge legen die Verantwortlichkeiten für die Temperaturkontrolle sowie die Haftung fest.
• Die Leistung der Transportunternehmen wird überwacht und im Zeitverlauf analysiert.
• Subunternehmer werden genehmigt und unterliegen denselben Standards wie die Hauptfrachtführer.
• Die Temperaturüberwachung erfolgt unabhängig von den Daten des Transportunternehmens, sofern der Produktwert dies rechtfertigt.

Wenn Ihr Programm die meisten der oben genannten Punkte nicht abdeckt, ist die Lücke zwischen Ihrem aktuellen Überwachungsansatz und den Erwartungen der Auditoren möglicherweise größer als Sie denken. Sprechen Sie mit dem Tive-Team um mit der Überwachung Ihrer risikoreichsten Versandrouten zu beginnen.

Häufig gestellte Fragen

Was bedeutet GxP in der Pharmaindustrie?

GxP steht für „Good x Practice“, wobei das „x“ für verschiedene Disziplinen steht: Herstellung (GMP), Vertrieb (GDP), Labor (GLP), klinische Studien (GCP) und andere. Es ist der Oberbegriff für Qualitätsrichtlinien, die regeln, wie pharmazeutische Produkte entwickelt, hergestellt, getestet, gelagert und vertrieben werden.

Ist eine Echtzeitüberwachung für die GxP-Konformität erforderlich?

Kein wichtiges GxP-Rahmenwerk schreibt eine Echtzeitüberwachung explizit vor, aber Auditoren erwarten durchgehende Aufzeichnungen der Bedingungen während des gesamten Transports. Abschnitt 9.1 der EU-GDP-Leitlinien besagt, dass nachgewiesen werden können muss, dass Arzneimittel keinen Bedingungen ausgesetzt waren, die ihre Qualität beeinträchtigen könnten.

Wie lange müssen GxP-Aufzeichnungen aufbewahrt werden?

EU-GDP Kapitel 4 fordert die Aufbewahrung von Dokumentationen für den Zeitraum, der durch nationale Rechtsvorschriften festgelegt ist, mindestens jedoch für fünf Jahre. Die FDA 21 CFR Part 11 verlangt, dass Audit-Trails mindestens so lange aufbewahrt werden wie die zugrunde liegenden elektronischen Aufzeichnungen, die sie dokumentieren.

Was ist der Unterschied zwischen GMP und GDP?

GMP (Good Manufacturing Practice) regelt die Produktion, Prüfung und Qualitätssicherung von pharmazeutischen Produkten. GDP (Good Distribution Practice) regelt die Lagerung, den Transport und die Handhabung in der Lieferkette nach der Herstellung und bevor das Produkt den Endverbraucher erreicht.

Können passive Datenlogger die Anforderungen an GxP-Audit-Trails erfüllen?

Ja, in einigen Fällen. Passive Logger zeichnen in festgelegten Intervallen auf, und validierte Systeme aus Logger und Software werden als Part-11-konform verkauft. Ihre Einschränkung besteht darin, dass sie erst bei der Lieferung ausgelesen werden. Daher kann der Logger während des Transports keinen Alarm senden, niemand kann sehen, wo eine Abweichung aufgetreten ist, und niemand kann eingreifen, bevor das Zeitfenster abgelaufen ist. Bei hochwertigen oder risikoreichen Sendungen fehlen Ihnen dadurch die Daten während des Transports, um reagieren zu können.

Glossar der wichtigsten Begriffe

ALCOA+: Prinzipien der Datenintegrität, die für Attributable (zurechenbar), Legible (lesbar), Contemporaneous (zeitnah), Original (original) und Accurate (genau) stehen, ergänzt um Complete (vollständig), Consistent (konsistent), Enduring (dauerhaft) und Available (verfügbar). Ein weit verbreiteter Rahmen zur Bewertung, ob regulierte Daten bei Inspektionen als vertrauenswürdig eingestuft werden können.

Audit-Trail: Eine sichere, computergenerierte und zeitgestempelte Aufzeichnung von Eingaben und Aktionen des Bedieners, die elektronische Datensätze erstellen, ändern oder löschen. Dies ist gemäß FDA 21 CFR Part 11 erforderlich und wird im EU Annex 11 behandelt.

CAPA: Corrective and Preventive Action (Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen). Der dokumentierte Prozess zur Untersuchung von Abweichungen, zur Identifizierung der Grundursachen und zur Umsetzung von Änderungen, um ein erneutes Auftreten zu verhindern.

Chain of Custody (Lieferkette/Verantwortungskette): Dokumentierter Nachweis darüber, wer zu jedem Zeitpunkt vom Ursprung bis zur Auslieferung die Verantwortung für ein Produkt trug, einschließlich aller Übergaben und Zwischenlagerungen während des Transports.

Abweichung: Jede Abweichung von genehmigten Anweisungen oder festgelegten Standards. Abschnitt 9.2 der EU-GDP-Leitlinien besagt, dass Abweichungen wie Temperaturüberschreitungen oder Produktschäden während des Transports dem Händler und dem Empfänger gemeldet werden müssen und dass ein Verfahren zur Untersuchung und Handhabung von Temperaturüberschreitungen vorhanden sein muss.

EU Annex 11: Die EU-GMP-Leitlinie für computergestützte Systeme in GMP-Umgebungen, die Validierung, Audit-Trails, Zugriffskontrolle und Datenintegrität abdeckt.

FDA 21 CFR Part 11: Die US-Verordnung, die festlegt, unter welchen Bedingungen elektronische Aufzeichnungen und Signaturen als vertrauenswürdig und gleichwertig zu Papierdokumenten gelten.

GDP: Good Distribution Practice (Gute Vertriebspraxis). Qualitätsrichtlinien für die Lagerung, den Transport und die Handhabung von Arzneimitteln in der Lieferkette.

GMP: Good Manufacturing Practice (Gute Herstellungspraxis). Qualitätsrichtlinien für die Produktion, Prüfung und Qualitätssicherung von Arzneimitteln.

GxP: Sammelbegriff für „Good x Practice“-Qualitätsrichtlinien, wobei x für Herstellung (Manufacturing), Vertrieb (Distribution), Labor (Laboratory), klinische Forschung (Clinical) und andere Disziplinen steht.

MKT (Mean Kinetic Temperature / mittlere kinetische Temperatur): Eine berechnete Temperatur, die die kumulative thermische Belastung darstellt und mittels der Arrhenius-Gleichung gewichtet wird, um die Produktstabilität zu bewerten.